Aminoglucósidos. Historia.
Las investigaciones realizadas para hallar agentes antimicrobianos efectivos para tratar infecciones por bacterias gram (-) resistentes a la penicilinas, dieron como resultado el descubrimiento de la estreptomicina, aislada de una cepa de Streptomyces griseaseus en año 1944, por un microbiólogo ucraniano nacionalizado norteamericano, de nombre Selman Abraham Waksman, aísla de la garganta de un pollo. Con este descubrimiento había comenzado la era de los aminoglucósidos y algo muy importante, aparecía el primer antibiótico con efectividad sobre el Mycobacterium tuberculosis.Más adelante le siguió la neomicina. Desde entonces este tipo de antibióticos ha sido empleado, por su reconocida eficacia, para el tratamiento de las infecciones en todas las edades.
Más tarde se sumaron a los ya existentes la kanamicina (1957), la gentamicina —aislada de la Micromonospora purpurea en 1963 y la tobramicina. Algunos consideran que el verdadero comienzo de la utilización de los aminoglucósidos en la lucha contra las bacterias gramnegativas fue en 1957, cuando el japonés Umezawa aislaba de cepas de Streptomyces kanamycecus, la kanamicina.
A posteriori fueron apareciendo otros miembros de esta familia y sus derivados semisintéticos, a partir de distintos Streptomyces surgieron: paramomicina, espectinomicina. Más adelante como consecuencia de las investigaciones de los laboratorios Schering, realizadas sobre las micromonosporas, aparecieron otros componentes de esta familia: sisomicina, fortimicina, dactimicina.
Buscando nuevas y mejores propiedades farmacológicas son obtenidos posteriormente una serie de aminoglucósidos semisintéticos: amikacina (a partir de la kanamicina), dibekamicina (de la tobramicina), sagamicina (de la gentamicina), netilmicina (de la sisomicina), isepamicina (de gentamicina), trospectomicina (de la espectinimicina), los que constituyeron excelentes alternativas frente a cepas resistentes a los anteriores, además de ser menos tóxicos. Otros de la familia son la arbekamicina y kasugamicina. Por último, los más recientes de esta familia son la micronomicina y la pentisomicina. Sin embargo, su asiduo empleo hizo que pronto se evidenciaran efectos indeseados, como la resistencia bacteriana, la sobreinfección y la toxicidad.
Los aminoglucósidos por su probada eficacia continuarán siendo utilizados en la práctica clínica como terapia antimicrobiana, a pesar de sus efectos adversos, de la resistencia bacteriana de bajo y alto nivel y del surgimiento de nuevos antimicrobianos. Se han realizado innumerables esfuerzos para reducir la toxicidad de los aminoglucósidos, pero las soluciones, de existir, están por ser encontradas. La alternativa más útil hasta el momento parece ser la aplicación de monodosis en terapias combinadas.
Cronología del desarrollo de algunos Aminoglucósidos.
Estreptomicina (1944), Neomicina (1949), Kanamicina (1957), Gentamicina (1963), Paromomicina (1965), Amikacina (1972), Tobramicina (1975), Netilmicina (1983) y Sisomicina en 1986.
Fuente.
Los aminoglucósidos son productos naturales o derivados semisintéticos. Algunos derivan de numerosas especies de Streptomyces, el primero fue la estreptomicina del griseus, la neomicina del fradiae, la kanamicina de kanamyceticus, la tobramicina del tenebrarius; asi como la paromomicina, mientras que la gentamicina y la sisomicina fueron aisladas de diferentes especies de Actinomycete del género Micromonospora. La amikacina y la dibekacina son derivados obtenidos por modificaciones químicas de la molécula de la kanamicina, y la netilmicina es un derivado semisintético de la sisomicina.
Propiedades químicas y clasificacion.
Su estructura química se compone de aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un alcohol cíclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol). Por tanto, su denominación correcta sería "aminoglucósidos aminociclitoles". No obstante, en la práctica se utiliza sólo el primer nombre para designar a este grupo de antibióticos. Según que el componente aminociclitol sea la estreptidina o la desoxiestreptamina, se clasifican en dos grandes grupos. El primero está compuesto sólo por la estreptomicina. El segundo es más amplio e incluye a la mayoría de los compuestos utilizados en la práctica clínica actual. Otros componentes de esta familia (espectinomicina y trospectomicina) son exclusivamente aminociclitoles porque no tienes aminoazúcares.
A).- Aminoglucósido con aminociclitol
1. Aminociclitol estreptidina: Estreptomicina.
2. Aminociclitol desoxiestreptamina:
Disustituidos 4,5: Neomicina, Paromomicina
Disustituidos 4,6
I. Familia Kanamicina: Kanamicina, Amikacina, Tobramicina, Dibekacina
II. Familia Gentamicina: Gentamicina, Sisomicina, Netilmicina, Isepamicina.
B).- Aminociclitol sin aminoglucósido: Espectinomicina y trospectomicina
La familia de la kanamicina incluye las kanamicinas A y B, amikacina, y tobramicina, dos azúcares aminados se unen a un 2-deoxiestreptamina localizado centralmente; uno de éstos es una 3-aminohexosa. La amikacina es un derivado semisintetico del preparado de kanamicina A por la acilación del grupo 1-amino de la 2-deoxiestreptamina con el ácido 2-hidroxi-4-aminobutirico. La fórmula estructural de la kanamicina A que es el componente mayor del producto comercial es como sigue:
La familia de la gentamicina incluye las gentamicinas C1, C1a, y C2, sisomicina, y netilmicina (el 1-N-etilo derivado de sisomicina), contienen unazúcar 3-aminado diferente (el garosamina). Las variaciones en la metilación del otro azúcar aminado dan como resultado los diferentes componentes de la gentamicina. Estas modificaciones parecen tener efecto pequeño en la actividad biológica.
La familia de la neomicina incluye neomicina B y paromomicina un aminoglucosido usado oralmente para el tratamiento de infecciones parasitarias intestinales, hay tres azúcares aminados atados al 2-deoxiestreptamina central. La kanamicina y la familia de la gentamicina tienen sólo dos tales azúcares del amino. La neomicina B tiene la fórmula estructural siguiente:
La estreptomicina difiere de otros aminoglucosidos en que contiene la estreptidina en lugar de 2-deoxiestreptamina, y el aminociclitol no está en una posición central. Ver la fórmula estructural de estreptomicina más adelante.
Mecanismo de acción.
Los aminoglucósidos son antimicrobianos bactericidas (otros aminociclitólicos como la espectinomicina son bacteriostáticos), que actúan sobre el ribosoma bacteriano, inhibiendo la síntesis de proteínas. Se unen fundamentalmente a la subunidad ribosomal 30 S. Para alcanzar el ribosoma tienen que ser transportados a través de las membranas celulares, pero debido a su alta polaridad necesita un mecanismo de transporte activo y utilizan el metabolismo que depende de oxígeno. Ellos interrumpen el ciclo normal de la función ribosomal, interfiriendo al menos en parte con el primer paso de la síntesis proteica (reacción de iniciación) con la consiguiente formación de complejos anormales (monosomas). Otro efecto derivado de su acción es la lectura errónea del código genético del ADN mensajero y la incorporación incorrecta de aminoácidos en las cadenas polipeptídicas en crecimiento. Otros efectos incluyen disociación de polisomas en subunidades ribosomales, aumento de la rigidez del ribosoma, etc. La interferencia de los aminoglucósidos en la función ribosómica brinda la oportunidad de acción colaborativa o sinérgica con otros antimicrobianos como: penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, fluoroquinilonas, macrólidos y lincomicina. Esta sinergia es de máximo beneficio en los casos de individuos con inmunodeficiencia grave o que tienen bacterias resistentes a los antimicrobianos.
Espectro antimicrobiano.
Los aminoglucósidos son de gran utilidad en la terapéutica de infecciones debidas a bacilos aeróbicos gram (-), particularmente los resistentes a las penicilinas y cefalosporinas. Bacterias gram (-): Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, E. Coli, Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Morganella morgani, Pasteurella, Proteus, Pseudomona aeruginosa, Serratia, Neisseria meningitidis, Neiseria gonorrhoea. Bacterias gram (+): Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis, Streptococccus faecalis. La estreptomicina y la kanamicina inhiben el crecimiento del Mycobacterium tuberculoso y la Amikacina es activa contra mycobacterias atípicas
Resistencia microbiana.
Existen al menos 3 mecanismos conocidos por los cuales las bacterias gram (-) desarrollan resistencia a los aminoglucósidos:
1) Disminución de la permeabilidad celular, no permitiendo que la droga penetre dentro de la célula. Las bacterias anaeróbicas son resistentes debido a la ausencia del sistema de transporte activo dependiente de oxígeno, necesario para dicha penetración. También se ha descrito este mecanismo en P. aeroginosa. La administración conjunta con penicilina parece aumentar la penetración de los aminoglucósidos dentro de las células (sinergismo).
2) Alteraciones en el sitio de acción por mutaciones ribosomales. Tienen menor importancia clínica, al ser más bien raro. Se han descrito en cepas de E. Coli, P. aeruginosa y Streptococcus faecalis. En estos casos no existe sinergismo con las penicilinas.
3) Enzimas microbianas producidas por plasmidas o factores R. Constituyen el principal mecanismo de resistencia. Existen numerosas enzimas involucradas en la misma, las cuales suman 11, que son capaces de causar adenilación (4), acetilación (3) y fosforilación (4); ocurre que 7 inactivan a la kanamicina, 6 la tobramicina, 4 la gentamicina y la dibekacmicina y solamente 2 a la amikacina. Son más resistentes a estas enzimas en orden decreciente: isepamicina, amikacina, netilmicina, arbekacina y kasugamicina.
Clases de enzimas modificadoras de Aminoglucósidos
Los números entre paréntesis hacen referencia a la posición de los grupos afectados en los anillos, de acuerdo con la estructura de los medicamentos.
AK: Amikacina; EM: Estreptomicina; GM: Gentamicina; KM: Kanamicina; NM: Neomicina; NTL: Netilmicina; PM: Paromomicina; TM: Tobramicina.
Farmacocinética.
No se absorben por vía oral, pero sí rápidamente a partir de los sitios de inyección IM, con picos séricos a los 30-90 minutos de la administración IM y a los 30 minutos de la administración EV. Poseen metabolismo hepático y excreción renal y biliar. El 97 % se excreta por las heces si se administran por vía oral. Su distribución no es tan amplia como las penicilinas, lo que obedece a su naturaleza altamente polar; la penetración en secreciones respiratorias, fluido pleural, sinovial y ocular es baja. No alcanza concentraciones terapéuticas en el LCR, aún con meninges inflamadas. Sólo alcanza altas concentraciones en oído interno y corteza renal, y aumenta su penetración en cavidad peritoneal y pericárdica en caso de inflamación. Se acumula en plasma fetal y líquido amniótico. Su semidesintegración es corta, es importante tener presente que la misma en el fluido ótico es 5 a 6 veces mayor que en el plasma, por lo que las dosis plasmáticas altas conllevan a una acumulación en el oído interno y a que aumente su toxicidad. Las condiciones de anaerobiosis o pH ácido disminuyen la actividad antibacteriana. La amikacina y netilmicina son drogas del grupo resistentes a las enzimas inactivadoras de aminoglucósidos, por lo que deben ser útiles en procesos infecciosos por microorganismos resistentes a gentamicina o tobramicina, y se consideran de amplio espectro dentro del grupo, hecho que les da valor frente a infecciones nosocomiales. Tienen efecto post antibiótico. Actividad bactericida residual presente después que las concentraciones séricas caen por debajo de la CIM90; la duración de este efecto es concentración dependiente.
Algunos parámetros farmacocinéticas de los aminoglucósidos más usados
Características farmacocinéticas atípicas:
Obesidad: Los aminoglucósidos no penetran en el tejido adiposo, en pacientes obesos debe ajustarse la dosis según peso ideal.
Los neonatos necesitan una dosis mayor por presentar aumento del espacio intracelular. Generalmente se requiere un incremento del 35% en las dosis habituales.
En pacientes muy edematosos, (ascitis, insuficiencia cardiaca congestiva, etc): debe incrementarse de la dosis inicial (overload). La primera dosis debe ser igual a la dosis total para 24 horas, después debe continuarse con las dosis habituales de administración.
Quemados: incremento de la dosis para compensar pérdidas por la piel.
Cuando existe fiebre persistente y elevada la dosis debe incrementarse, ya que la depuración del medicamento aumenta de forma significativa al aumentar el flujo plasmático renal y el filtrado glomerular.
No administrar por vía intramuscular en pacientes en shock, ya que los aminoglucósidos se absorben de forma errática a partir de tejidoshipoperfundidos.
En los pacientes con abscesos, los resultados no son buenos a causa del bajo pH del medio en estas circunstancias, así como tampoco lo es en pacientes con broncorreas profusas, en los que se logran mejores concentraciones locales si se aplican en aerosoles.
Efectos indeseables de los aminoglucósidos:
1. Ototoxicidad: coclear y vestibular. Todos los aminoglucósidos pueden producir afectación de ambas funciones. Sin embargo, se produce mayor daño coclear con: kanamicina, amikacina y neomicina, mientras que vestibular la estreptomicina y la gentamicina. La tobramicina afecta ambas funciones por igual. El uso prolongado, altas dosis y la enfermedad renal pre-existente aumentan la frecuencia de la ototoxicidad. Los síntomas iniciales son reversibles si se suspende la droga, pero por lo general la ototoxicidad por aminogucósidos es irreversible. El daño coclear se manifiesta por tinnitus, sensación de "presión " o de llenado en los oídos, disminución de la percepción de los tonos de alta frecuencia y sordera. Esta última puede presentarse como único síntoma, incluso semanas después de suspendido el tratamiento. El daño vestibular puede ser precedido por cefalea intensa y se manifiesta por náuseas, vómitos, vértigos, nistagmo, ataxia, signo de Romberg positivo y posteriormente laberintitis crónica.
Los aminoglucósidos deben usarse con precaución durante el embarazo, por la probabilidad de daño ótico o renal del feto, sin embargo su empleo en la madre no contraindica la lactancia natural.8 En Cuba existen programas que establecen la detección temprana de los déficit auditivos en la niñez. Uno de los criterios de inclusión en estos programas es el antecedente de uso de aminoglucósidos. Los eventos asociados a la aparición de ototoxicidad son: Terapias por más 8 días. Administración concurrente con diuréticos. Antecedentes de tratamiento con aminoglucósidos.
2. Nefrotoxicidad. Es generalmente ligera y reversible, apareciendo incluso de 5-10 días de iniciada la terapéutica. Los primeros signos que se presentan son proteinuria y cilindruria (cilindros granulares) y luego se manifiesta una disminución del filtrado glomerular. Los más nefrotóxicos son la Neomicina, Gentamicina, Sisomicina, Amikacina y Kanamicina.
Los factores que incrementan el riesgo de nefrotoxicidad son: Dosis elevadas y duración del tratamiento (no más de 14 días). Multidosis. Administración nocturna. Insuficiencia renal preexistente. Uso reciente (menos de 1 año). Existencia de enfermedad hepática. Paciente con edad mayor que 60 años. Depleción de volumen. Hipopotasemia e hipomagnesemia. Administración de otras medicamentos nefrotóxicos como: furosemida y cefalosporinas de primera generación.
3. Bloqueo neuromuscular. Este efecto se presenta tras la administración endovenosa rápida, terapia intraperitoneal o intrapleural y ante déficits de magnesio y calcio. Se observa más frecuentemente en pacientes con miastenia gravis o los que han recibido terapéutica con otros bloqueadores neuromusculares. Es debido a la inhibición de la liberación presináptica de acteilcolina y la reducción de la sensibilidad post sináptica al neurotrasmisor en la placa motora. Se manifiesta por debilidad o parálisis de los músculos esqueléticos que pueden llegar a producir apnea. La frecuencia de aparición en orden decreciente es: Neomicina, Kanamicina, Amikacina, Gentamicina y Tobramicina. El tratamiento de esta toxicidad consiste en la administración de anticolinesterásicos (neostigmina) y sales de calcio por vía endovenosa.
4. Reacciones de hipersensibilidad. Son poco frecuentes y se manifiestan por rash cutáneo, fiebre, eosinofilia, dermatitis exfoliativa, angioedema, discracia sanguíneas, estomatitis y shock anafiláctico.
5. Otras. Pueden aparecer náuseas, vómito, cefalea, temblores, artralgia e hipotensión arterial (rara). La Estreptomicina puede producir neuritis periférica, neuritis óptica. Con la Neomicina oral se han presentado fenómenos de mala absorción y suprainfecciones.
Interacciones e incompatibilidades.
Fase farmacéutica: se inactiva con las penicilinas, cefalosporinas, cloranfenicol, eritromicina, anfotericina B y heparina.
Fase farmacocinética: la administración conjunta con ácido etacrínico, furosemida o manitol, aumenta el peligro de ototoxocidad y nefrotoxicidad. No asociar con polimixinas B, anfotericina B y cefaloridina, porque aumenta el peligro de nefrotoxicidad. Tampoco se debe asociar con otros bloqueadores de la transmisión neuromuscular: succinilcolina, d-tubocuranina, galamina, ciclopropano, halotano y metoxifluorano; pues potencian estos efectos tóxicos. La administración oral de la Neomicina, puede interferir con la absorción de glucosa, sodio y vitamina B12. Además puede aumentar el efecto anticoagulante de los dicumarínicos por alteración de la flora intestinal que sintetiza la vitamina K y la mala absorción de esta última. También una disminución del efecto de los digitálicos de origen desconocido.
Monodosis y multidosis
Los aminoglucósidos históricamente se han indicado en multidosis, sin embargo, investigaciones realizadas en los últimos 20 años sostienen la eficacia de las monodosis diarias.27 Se afirma que en esta última modalidad la eficacia es mayor que la de las dosis fraccionadas, con la virtud añadida de provocar menor toxicidad, que es una de las limitantes que obliga a una observancia estricta cuando se usan estos medicamentos. La monodosis prolonga la inhibición bacteriana, por su efecto posterior al uso del antibiótico y dificulta el desarrollo de resistencia. La cantidad que se debe aplicar se calcula a partir de la correspondiente en el método fraccionado.
El trabajo del médico y enfermera de familia se aliviaría con el empleo de monodosis en pacientes ingresados en el hogar y los enfermos se ahorrarían exposiciones al proceder.
Al usar dosis únicas diarias, los niveles pico se deben controlar para garantizar la eficacia, y los niveles valle, para vigilar toxicidad. Algunos autores consideran que es innecesario hacerlo cuando el tratamiento es por menos de 5 días; no obstante, si se presumen riesgos incrementados de toxicidad, éstos deben ser controlados. Las determinaciones de creatinina sérica se harán cada 3 a 7 días, cuando el tratamiento se prolonga y, si aparecen afectaciones de la función renal, se indicarán evaluaciones séricas del aminoglucósido empleado.
La monodosis, además de las bondades señaladas, reduce los costos de la terapia, lo cual ha favorecido también el que sea bien acogido, aunque no universalmente aceptada. La práctica, como criterio de la verdad, permitirá conocer su real eficacia y toxicidad, e igualmente permitirá conocer más acerca de las ventajas de su aplicación en las endocarditis y en otras situaciones específicas, como cuando está aumentado el volumen de distribución o reducido el aclaramiento renal.
Razones que justifican la utilización de los aminoglucósidos en monodosis diarias
– Menor toxicidad con igual efectividad
– La actividad bactericida es dependiente de la dosis
– Aumenta el efecto postantibiótico
– La concentración renal y en oído interno es saturable y depende del tiempo de exposición
– La aparición de resistencia parece ser mas frecuente con el uso continúo
Ventajas de la monodosis
– Fácil cálculo de la dosis
– Probabilidad de administración ambulatoria
– Mantenimiento de dosis en rango terapéutico
– Facilita tiempo de preparación y administración
– Reduce tiempo de trabajo del personal
– Menor necesidad de monitorización
– Menor costo económico
Exclusiones de la monodosis
– Endocarditis
– Embarazo
– Niños
– Neutropenia
– Insuficiencia renal y estafilococos.
Uso clínico de los aminoglucósidos.
La selección inicial de un aminoglucósido debe basarse en la razonable posibilidad de que la situación clínica sea causada por una bacteria aerobia gram (-).
Se han empleado en combinaciones sinérgicas con otros antimicrobianos como:
Las penicilinas en: Tratamiento de infecciones graves por Staphilococcus aureus (oxacilina, nafcilina); en infecciones por Streptococcus faecalis(penicilina G ó ampicilina) + (gentamicina ó estreptomicina);
Las cefalosporinas en infecciones graves por Klebsiella. Para la terapéutica de neumonías adquiridas en hospitales por infecciones por P. aeruginosa(carbenicilina, ticarcilina o mezlocilina, ceftazidima, cefsulodima, imipenem, quinolonas), así como en pacientes con fibrosis quistica, neutropénicos febril, en la otitis externa maligna del diabético y en la quemaduras infestadas.
Rifampicina y Vancomicina en la endocarditis por S. aureus y S. epidermidis meticilina resistente.
Para el tratamiento de la tuberculosis, la estreptomicina, como droga de primera línea (junto a la isoniacida, pirazinamida y rifampicina); la kanamicina como alternativa y la amikacina para las atípicas.
La estreptomicina se ha empleado en la tularemia, la peste y la brucelosis (asociada con tetraciclina).
En el tratamiento de las meningitis por gramnegativos continúan siendo muy útiles, aunque en este momento existen ß-lactámicos que podrían sustituirlos en algunos casos; sin embargo, es importante tener en cuenta que con frecuencia hay que recurrir a la administración intratecal o intraventricular (Ver tabla).
Con otras drogas efectivas contra los anaeróbicos (Bacteroides fragilis), tales como: cloranfenicol, clindamicina, cefoxitina, ticarcilina, doxiciclina o metronidazol en la profilaxis o tratamiento de la sepsis abdominal o pélvica.
* La dosis indicada debe administrarse por cada ml de LCR estimado (lactantes,
40 ml; niños, 60-100 ml; adultos, 110-160 ml).
Otros empleos de los aminoglucósidos.
Son los agentes de mayor uso en infecciones de vías urinarias.
En las infecciones en huesos y articulaciones.
Neomicina o kanamicina en la fase previa a la cirugía de colon y como coadyuvante en el coma hepático.
Neomicina y gentamicina en infecciones de la piel.
Paromicina (aminosidina) en gostroenteritis y enterocolitis por salmonella, shigella, amebiasis, giardiasis, balantidiasis y tricomoniasis.
La estreptomicina en el granuloma inguinal y el chancroide (en caso de resistencia o alergia al cloranfenicol y a la tetraciclina).
Los más recientes miembros de esta familia (isepamicina, arbecacina) están siendo utilizados en el combate a las cepas de estafilococos meticilina resistentes y enterococos vancomicina resistente.
1. Tratamiento con aminoglucósidos para pacientes sin problemas renales.
Para su aplicación intravenosa, deben ser diluidos en 100 mL de solución salina y administrada en 30-60 minutos.
2. Tratamiento con aminoglucósidos para pacientes con función renal disminuida.
A) Aumentar el intervalo entre las dosis (no la cantidad). Como las condiciones del funcionamiento renal son extraordinariamente variables en los pacientes críticos, este método puede ser inadecuado. Su utilidad es mayor en la I.R.C.
B) Ajuste de la dosis del antibiótico, sin cambios en el intervalo de administración:
Ejemplo: Edad: 60 años. Peso: 70 kg. Creatinina sérica del paciente: 6 mg %.
Dosis de gentamicina que debe usarse 5 mg/kg/día:
5 x70 = 350 mg
Los 350 mg se reducen a 11,3 %: 350 x 0,113 = 39,5 mg de gentamicina que se ha de usar en 24 h.
Conversión de la creatinina de mg % a mmol/L:
Hombre = Creatinina por 0,82
Mujer = Creatinina por 0,85
1. 1. Aminociclitoles: Espectinomicina.
Fuente y propiedades químicas:
La Espectinomicina es un antimicrobiano bacteriostático relacionado con la familia de los aminoglucósidos. Es un aminociclitol descubierto en 1962, producido a partir de una cepa de Streptomyces spectabilis, ver su fórmula estructural:
Mecanismo de acción:
La Espectinomicina inhibe de forma selectiva la síntesis proteínica en bacterias gram (-). Aunque no es un aminoglucósido, su mecanismo de acción es parecido; actúa sobre la subunidad 30S del ribosoma, donde probablemente inhibe la etapa de la traslocación en la síntesis de proteínas, quizá porque interfiera en el movimiento del ARNm en relación con la subunidad 30S del ribosoma. Sin embargo, la espectinomicina es bacteriostática.
Espectro.
Aunque su espectro se extiende a varias bacterias grampositivas y gramnegativas, en la práctica queda limitado a la N. gonorrhoeae (CMI menor de 15 &µg/ml), tanto a las cepas que producen ß-lactamasa como a aquellas en las que la resistencia es de origen cromosómico; las demás bacterias sensibles a la espectinomicina suelen adquirir resistencia con facilidad. También los gonococos pueden desarrollar resistencias, pero en la clínica este fenómeno es todavía poco frecuente. Debe tenerse en cuenta que la espectinomicina no es eficaz frente a Chlamydia y Treponema, gérmenes de transmisión sexual; por eso sólo se empleará en las infecciones gonocócicas no complicadas.
Resistencia bacteriana:
Puede ser mediada por las mutaciones en los ARN ribosomal 16S o por la modificación de la droga por la adeniltransferasa. Se han descrito algunas cepas de gonococo resistentes a este antibiótico, capaces de sintetizar enzimas inactivadoras (nucleotidiltransferasa).
Farmacocinética:
Se absorbe mal en el tubo digestivo. En aplicación IM se alcanza el nivel máximo en 1 hora, y a las 8 horas los niveles medios son aún de 16 mg/ml tras una dosis de 2 g. El 80% se elimina sin metabolizar por vía urinaria, alcanzando en orina concentraciones de 1.000 µg/ml; la semivida es de 1-3 horas cuando la función renal es normal, o mayor si está alterada. El fármaco no se liga en grado importante a proteínas plasmáticas y toda la dosis se recupera en la orina en término de 48 horas. Difunde mal a la saliva, razón por la que no es útil en las gonococias faríngeas.
Efectos adversos.
Se han observado pocos efectos importantes: la inyección puede ser dolorosa, urticaria, escalofrío, fiebre, mareos, náuseas e insomnio.
Indicaciones.
Su único uso terapéutico es contra la gonorrea anogenital no complicada (uretritis, cervicitis y proctitis gonocócicas) causada por cepas sensible a la espectinomicina y resistentes a fármacos de primera elección: (-láctamicos (Ceftriaxona, Ceftixima) y quinolonas (Ciprofloxacina u ofloxacina), o si existe contraindicación para el empleo de estos últimos. También es eficaz en el embarazo en mujeres que no toleren los (-lactámicos y en quienes estén contraindicadas las quinolonas.
Presentación y dosis.
Ámp. 150; 300 y 600 mg; Bbo. 1 y 2 g.
En la gonorrea la dosis en adultos es de 2 g en dosis única, o 4 g en regiones con alto índice de resistencias; en niños prepuberales con menos de 45 kg, 40 mg/kg en dosis única. En las infecciones gonocócicas diseminadas, 2 g cada 12 horas durante 3 días.
Una de las desventajas de dicho régimen es que la espectinomicina no tiene efecto en la sífilis en incubación o establecida, ni es activa contra especie de chlamydia. También es menos eficaz para las infecciones faríngeas.
Betalactámicos
Los antibióticos betalactámicos son una amplia clase de antibióticos incluyendo derivados de la penicilina, cefalosporinas, monobactamicos, carbapenemos e inhibidores de la betalactamasa (ß-lactamasa); básicamente cualquier agente antibiótico que contenga un anillo ß-lactámico en su estructura molecular. Son el grupo más ampliamente usado entre los antibióticos disponibles.
Química.
Estos medicamentos comparten una propiedad estructural, al poseer un enlace beta lactamico incorporado al anillo del mismo nombre.
A partir de esa configuración se han desarrollado las siguientes estructuras:
A. Penicilinas
Historia.
El hecho principal que inició la llamada era de los antibióticos en medicina, fue la decisión de varios investigadores ingleses (Florey, Chain y Abraham) en el año 1938 de realizar ensayos sistemáticos con diversas sustancias antimicrobianas producidas por microorganismos. Dentro de estos se encontraba la penicilina, que había sido descrita por Sir Alexander Fleming en 1929, al observar que alrededor de una colonia grande de un hongo contaminante (del género penicillium), se produjo un efecto bactericida in vitro para numerosos microorganismos. Desde 1939 se trabajó arduamente en la extracción de penicilina a partir de cultivos del hongo Penicillium notatum, estableciéndose en breve sus principales propiedades. En los Estados Unidos se obtuvo otro tipo de penicilina a partir de cepas mutantes del Penicillium chrysogenum (penicilina G), que a pesar de poseer el mismo núcleo molecular de la de Inglaterra (penicilina F), diferían en las cadenas laterales. De esta forma la penicilina G o bencilpenicilina se convirtió en la primera de este grupo ampliamente empleada en el mundo. Luego se desarrollaron otras.
En 1957 un grupo de investigadores de los laboratorios Beechan, encabezados por Rollinson y Batchelor, logran identificar el núcleo de las penicilinas, el ácido 6-aminopenicilánico, lo que favoreció el desarrollo de dicha familia, pues con este descubrimiento comenzaron a aparecer los derivados semisintéticos de las penicilinas a partir de la adición, a este núcleo, de distintas cadenas laterales. En el año siguiente se crea la meticilina, primera penicilina antiestafilocóccica, en un momento en que el Staphylococcus aureus se había adueñado de la sepsis intrahospitalaria y su resistencia a la penicilina era mayor del 50 %.
Otro avance importante en la familia, fue la aparición en 1960 de la primera aminopenicilina, la ampicilina, la cual posee un espectro ampliado que incluye los bacilos gramnegativos. Más tarde, a finales de la misma década, aparecen las carboxipenicilinas, también en un momento ideal, pues las pseudomonas se adueñaban de las salas de quemados y de los pacientes inmunodeprimidos.
En la década de los 80, aparece la familia más potente de las penicilinas, la que algunos han llamado las penicilinas de 5ta generación, las ureidopenicilinas, con un espectro más amplio y potente sobre bacilos gramnegativos incluyendo Pseudomona aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y gérmenes anaerobios.
Cronología de sucesos importantes en el desarrollo de las penicilinas:
1870: Sanderson señaló que unas cepas de Penicillium tenían actividad antibacteriana.
1929: Fleming descubrió una sustancia antibacteriana soluble en la fermentación de Penicillium, que denominó ¨Penicilina¨.
1939: Florey y Chain purificaron por primera vez la penicilina.
1940: Abraham descubrió penicilinasa en E. coli.
1941: Se realizaron las primeras pruebas clínicas con penicilina parenteral.
1944: Kirby describió las características clínicas causadas por la producción de penicilinasa por las bacterias infestantes.
1945: Abraham y Chain aclararon la estructura de la penicilina.
1954 Se introdujo la primera penicilina semisintética, fenoximetil-penicilina (penicilina V).
1959: Se introdujo la meticilina, la primera penicilina antiestafilocócica.
1960: Pollock acuño el término ¨beta lactamasa¨ y aparición de la primera aminopenicilina (ampicilina).
1965: Datta descubrió que las beta lactamasas son mediadas por plásmide.
1969: Se introdujo la carbenicilina, la primera penicilina antispseudomonas.
1984: Se introdujo el ácido clavulánico, el primer agente bloqueador de la beta lactamasa y aparece la familia más potente de las penicilinas, las ureidopenicilinas, llamadas 5ta generación, con un amplio y potente espectro sobre bacilos gram (-) incluyendo Pseudomona aeroginosa, Klebsiella y germenes anaerobios.
Química.
La estructura básica de la penicilina consiste en un anillo tiazolidínico (A) conectado a otro beta láctamico (B), al cual se le une una cadena lateral (R). El anillo beta lactámico es el requerimiento básico para la actividad antimicrobiana, ya que cualquier transformación química que produzca la escisión del mismo (penicilinasas producidas por microorganismos) conduce a la pérdida de dicha actividad.
La cadena lateral determina muchas de las características farmacocinéticas y antimicrobianas de cada tipo particular. El descubrimiento del ácido 6 aminopenicilánico, obtenido en cultivos del Penicillium chrysogenum y que carece de cadena lateral, facilitó el desarrollo de ulteriores penicilinas. La amidasa es producida en grandes cantidades por dicho hongo.
Mecanismo de acción.
Las penicilinas interfieren en la síntesis de la pared bacteriana, al unirse a los receptores de penicilinas, actuando en la tercera etapa o reacción de transpeptidación; al inhibir la enzima encargada de este proceso (transpetidasa) y activando enzimas autolíticas. En la inhibición de la transpeptidación hay otros objetivos similares para las penicilinas y los betalactamicos en general; en forma global han sido llamados proteínas fijadoras de penicilinas (PFPs). Hasta el momento han sido descrito 8 PFPs (Ia, Ib, 2, 3, 4, 5, 6), su número y función varián según la especie bacteriana, por ejemplo: Echerichia coli posee 6; Streptococcus pyogenes, 5; Staphylococcus aureus, 4; y Pseudomona aeruginosa, 8.
Las PFPs 1a y 1b intervienen en el proceso de elongación de la bacteria; su inhibición lleva a la formación de protoblastos y esferoblastos los cuales estallan. Las PFPs 2 intervienen en el mantenimiento de la forma de la bacteria; su inhibición trae consigo la aparición de formas ovoides y esféricas. Las PFPs 3 participan en la división celular por lo que su bloqueo lleva a la filamentación de la célula bacteriana. De las restantes PFPs no se ha logrado determinar cuál es su verdadero papel en la formación de la pared, ya que su inhibición no altera la síntesis de la misma.
Existen otras enzimas intracelulares, llamadas autolisinas (endopeptidasas y mucopeptidasas), que son las que definitivamente dan lugar a la muerteo lisis bacteriana; esto ocurre cuando las transpeptidasas y carboxipeptidasas son bloqueadas, dejando libre la acción de las autolisinas.
Para alcanzar las PFPs que se encuentra en la membrana citoplasmática, las penicilinas tienen que vencer algunas barreras, de no conseguirlo, estamos en presencia de la resistencia bacteriana por impermeabilidad de la pared. Lo primero que se requiere es atravesar la pared bacteriana, lo cual en las bacterias grampositivas se da con facilidad, en las gramnegativas tiene que realizarse a través de canaliculos formados por proteínas (porinas); este paso va a depender del tamaño de las moléculas, su carga eléctrica y su hidrófila.
Como la síntesis del péptido glicán no tiene lugar en los mamíferos, los betalactámicos no producen daño en el organismo.
Clasificación de las penicilinas según su espectro antimicrobiano:
Grupo A Bencilpenicilinas: cocos y bacilos gram (+) aerobios y anaerobios. Penicilina G (cristalina) sódica ó potásica (naturales). Penicilina G procaínica (RL). Penicilina G Benzatínica. Penicilina V (Fenoximetil)
Grupo B Meticilina e Isoxazolilpenicilinas: antiestafilocóccicas y gram (+) (sintéticas, resistentes a la penicilinasa) Meticilín, Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Nafcilina, Floxacilina.
Grupo C Aminopenicilinas: amplio espectro fund. Gram (-) H. Influenzae, E. Coli y P. Mirabilis. Ampicilina, Amoxacilina, Bacampicilina, Ciclacilina, Epicilina, Hetacilina, Metampicilina, Pivampicilina, Talampicilina.
Grupo D Carboxipenicilinas: amplio espectro fund. Pseudomonas, Enterobacter y otros Proteus Carbenicilina. Indanil-carbenicilina. Ticarcilina.
Grupo E Ureidopenicilinas: amplio espectro fund. Klebsiella y otros gram (-); Azlocilina, Mezlocilina, Piperacilina.
Grupo F Amidinopenicilina: amplio espectro E.coli, Proteus, mirabilis, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, Shigella, Serratia: Amdinocilina o mecillinám.
Resistencia microbiana.
Existen al menos 5 mecanismos involucrados en la resistencia microbiana:
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